ABCA4基因突變 證實影響視網膜退化嚴重性

現任臺大眼科部主治醫師陳達慶。

台灣斯特格氏症家族基因完整分析登國際期刊

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本文節錄自《環球生技月刊》Vol. 80

現任臺大眼科部主治醫師陳達慶,於2014年起與臺大基因體暨蛋白體醫學研究所陳沛隆所長合作,建構臺大眼科基因診斷平台。今年,他們的最新研究,完整分析了臺灣30幾個斯特格氏症(STGD)病患家族基因型與臨床表型,並首次證實ABCA4基因突變的程度會影響視網膜退化疾病的嚴重性。相關研究已發表在11月的《GENES》基因學期刊上。陳達慶醫師同時發現幾個臺灣人常見且獨特的眼疾突變基因,將進行後續的研究。

遺傳性視網膜退化(IRD)是一群因遺傳或自身突變造成基因缺陷,使視力影響重大的眼科疾病,全球盛行率約三千分之一,在臺灣粗估影響約八千位以上的患者,屬於基因遺傳罕見疾病。

過去,分子診斷還未發達時,能確定病患病因的診斷率僅為5%,加上疾病的臨床表現差異大,醫師僅能對個人與家族的表型,做大致的分類與解說,但在病程預測、遺傳諮詢、甚或尋求治療方針上,還是有相當難度。

隨著基因體醫學的進步、分子診斷次世代定序技術不斷突破,在解析遺傳性視網膜退化的發病機理和遺傳學方面陸續有了重大進展;目前,已知影響遺傳性視網膜退化的基因超過250多個,針對致病的基因治療,國際上陸續也有對應的療法,但仍然非常昂貴且稀有。

談吐間皆透露醫者父母心的臺大眼科部主治醫師陳達慶說,「太多我們這群疾病的病友問我:陳醫師那個新的療法什麼時候才能用得到…. 。」

首個本土斯特格氏症家族完整研究 證實ABCA4基因突變程度影響疾病嚴重性

「未來要能接軌罕病藥,要先通過罕病標準,但眼科的基因退化異質性(genetic heterogeneity)太高,分類繁複,很多遺傳性視網膜退化病人因此都不在罕病的保護傘下,這也是我們正努力與國民健康署溝通,為病人爭取。至少,讓最嚴重而有迫切需要的一部分人逐步納入」他說。

除了為病人發聲爭取,陳達慶也於2014年起投入遺傳性視網膜退化研究,並與臺大基因體暨蛋白體醫學研究所陳沛隆所長合作,建構臺大眼科基因診斷平台。

今年,在他們最新的研究中,完整分析了臺灣本土30幾個斯特格氏症病患(Stargardt disease, STGD)家族基因型與臨床表型,並首次以科學實證,證實造成斯特格氏症的ABCA4基因突變,其突變的程度會影響疾病的嚴重性與退化範圍。相關研究已在11月發表於知名國際期刊《GENES》上。

陳達慶說,在分子診斷還在起步階段時,就有歐美學者提出假說,認為ABCA4突變的嚴重度,會使臨床表型特徵有所不同,像是突變嚴重者會造成廣泛性視網膜退化,較輕度者則局部影響黃斑部中心,更輕者則變為老年性黃斑部病變的危險因子。

後來,歐美曾發起一個針對斯特格氏症的大型研究 ProgStar,進一步將斯特格氏症患者的ABCA4基因突變分ABCD四類,但當時的研究並沒有發現病人臨床預後上的明顯差異。

陳達慶說,臺灣這篇研究之所以有幸突破ProgStar當時想證實但沒有證實的部分,是因為我們研究納入了各種本土ABCA4基因變異造成的表現型,進而發現此基因的影響可以是多樣性的光譜,視網膜因基因變異影響而退化,但它有「侷限」跟「廣泛」的影響差異,像斯特格氏症是專指視網膜中黃斑部的退化。

但ABCA4基因的突變不止會造成斯特格氏症,也可能造成視網膜色素病變(Retinitis Pigmentosa, PR)、錐狀細胞營養不良(cone dystrophy)等疾病發生。納入這些不同表現的家族,涵蓋了ABCA4突變使疾病由侷限到廣泛的樣貌,也讓陳達慶進一步看到疾病背後基因代表的意義。(圖與文/彭梓涵)

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