揭開酒精造成肝粒線體損傷機制

 

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編譯/李林璦

近日,美國錫安山醫學中心(Cedars-Sinai Medical Center)發現了飲酒造成肝臟粒線體損傷的新機制,酒精會阻礙負責催化肝細胞粒線體產生能量的酵素MATα1,導致粒線體功能障礙,進一步造成肝病。該研究發表於《Nature Communications》。
 
錫安山醫學中心肝膽腸胃部主任Shelly C. Lu指出,酒精造成的肝病範圍擴及肝炎、肝硬化和肝纖維化,僅僅是肝硬化就造成全球160萬人死亡,其中有超過50%患者是因酗酒導致。但目前我們尚不清楚酒精是透過什麼機制損害肝臟粒線體。
 
因此,研究團隊針對負責提供肝細胞生存營養的酵素MATα1進行研究,MATα1負責催化合成生物體內主要的甲基供應者─S-腺苷甲硫氨酸(S-Adenosyl Methionine, SAM)。
 
MATα1主要參與三羧酸循環(tricarboxylic acid cycle, TCA cycle)、氧化磷酸化和脂肪酸β-氧化作用(fatty acid β-oxidation)等生化作用。
 
在酒精造成肝病的患者肝組織和臨床前模型中,研究人員均發現肝細胞粒腺體內MATα1的活性選擇性降低。
 
研究人員進一步發現,酒精會活化酪蛋白激酶(Casein kinase 2, CK2),進而觸發MATα1在特定的絲氨酸殘基處Ser114磷酸化,進而促進MATα1和另一個蛋白質PIN1產生交互作用,並阻止MATα1轉運至粒腺體內。
 
研究人員解釋,一旦MATα1與PIN1產生交互作用,MATα1就會被降解,無法進入粒線體提供甲基作為能量。
 
了解機制後,研究人員將MATα1基因靜默(gene silencing),以阻止MATα1磷酸化和PIN1產生交互作用,保護MATα1在粒腺體內的功能,可防止酒精造成粒線體功能障礙和脂肪累積。
 
此外,研究人員也發現,降低CK2表現量也可降低MATα1磷酸化,產生同樣的保護粒線體免受酒精損害的作用。
 
Lu表示,這項研究發現了一種可靶向的新機制來治療酒精造成的肝病。未來,研究團隊將進一步開發可以干擾MATα1和PIN1交互作用的小分子療法,以保護粒線體受酒精損害。
 
參考資料:https://www.news-medical.net/news/20220214/Discovery-may-lead-to-new-treatment-approach-for-people-with-alcohol-associated-liver-disease.aspx
論文:https://doi.org/10.1038/s41467-022-28201-2

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