「山中因子」治療 安全逆轉小鼠衰老

長期山中因子治療逆轉衰老。

 

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3月7日,美國沙克研究所(Salk Institute)測試俗稱「山中因子」(Yamanaka factors)的Oct4、Sox2、Klf4和cMyc四種轉錄因子,在小鼠身上抗衰老的效果。研究發現,長期施予山中因子,能安全、有效地逆轉中老年小鼠的衰老過程,研究發表於《Nature Aging》。

Oct3/4、Sox2、c-Myc和Klf4能將細胞的表觀遺傳標記重置回原始模式,使已分化的體細胞重編程(reprogramming)為具有類似胚胎幹細胞狀態的「誘導型多潛能幹細胞」(iPS細胞)。諾貝爾獎得主山中伸彌於2006年,首次確認這4個關鍵轉錄因子,因而得名「山中因子」。

2016年,沙克研究所基因表現實驗室教授Juan Carlos Izpisua Belmonte團隊,首次報告使用山中因子來對抗衰老跡象,並延長患有早衰症小鼠的壽命。最近,研究團隊又發現,即使在年輕小鼠中,山中因子也可以加速肌肉再生。

在最新研究中,Izpisua Belmonte研究團隊讓第一組小鼠從15個月大到22個月大(相當於人類50到70歲),定期接受固定劑量的山中因子;第二組小鼠則是從12個月大至22個月大(相當於人類35到70歲)接受治療,第三組僅在25個月大時(相當於人類80歲),接受一個月的治療。

論文第一作者、索爾克生物研究所的科學家Pradeep Reddy說:「我們真正想確認的是,長時間施用山中因子是否安全。的確,我們沒有看到這些動物的健康、行為或體重,有受到任何負面的影響。」

與對照組相比,接受山中因子的小鼠沒有紅血球或神經系統的變化。此外,任何一組的動物都沒有發現癌症。

研究者觀察這些接受過治療的動物的正常衰老跡象,發現它們在很多方面都與年輕的動物相似。

在腎臟和皮膚中,在第一和二組接受治療的動物的表觀遺傳學,更接近於年輕動物的表觀遺傳學模式。受傷時,第一和二組動物的皮膚細胞,具有更強的增殖能力,並且較不會形成永久性疤痕;而通常,年齡較大的動物,皮膚細胞增殖能力較差,也易形成更多的疤痕。此外,第一和二組動物的血液中,代謝分子也沒有顯示出與老化相關的正常變化。

而在第三組僅接受治療一個月的動物,並沒有觀察到這種年輕化的現象。更重要的是,當在治療過程中,對接受治療的動物進行分析時,效果還沒有那麼明顯。研究者認為,這顯示以山中因子治療,不僅僅是暫停衰老,而是積極地逆轉衰老——儘管還需要更多的研究來區分兩者。

論文通訊作者、索爾克基因表現實驗室教授Juan Carlos Izpisua Belmonte說:「除了解決與老化相關的疾病,這種方法還為生物醫學界提供一種新工具,在不同疾病情況下(例如神經退化性疾​​病),透過改善細胞功能和韌性,來恢復組織和生物體的健康。」

該研究團隊正在規劃未來將分析在長期的山中因子治療下,特定分子和基因如何發生變化。此外,他們也還在開發傳遞因子的新方法。

參考資料:https://www.sciencedaily.com/releases/2022/03/220307113027.htm
論文:https://www.nature.com/articles/s43587-022-00183-2

(編譯/劉馨香)

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